Избран был последний, ставший императором Карлом V. Возглавляя более могущественную, чем его предшественники, державу, он, естественно, становится соперником французского короля.
Понимая это, Франциск I весной 1521 г. сам начинает военные действия. Император заключает союз с папой, которому он гарантирует поддержку католицизма в борьбе со все более сильным лютеранством и возврат Пармы и Пьяченцы. Первые столкновения между французскими и имперско-испанскими войсками проходят явно в пользу последних, что принуждает Франциска начать переговоры о мире, которые, однако, ни к чему не приводят.
Но молодой французский король не собирается примириться с поражением. Ценой громадных усилий всей своей страны он собирает новое войско и осенью 1523 г. посылает его в Италию. Смелая экспедиция сначала увенчивается успехом — почти вся Ломбардия легко отвоевана, Милан осажден.